Soutenance de thèse de Monsieur Théophile THIBAULT

Le 17 décembre 2024 de 14:00 à 17:00

14h00 | Institut de Cancérologie de l'Ouest | Amphithéâtre | 15, rue André Boquel | ANGERS

Sujet : Dynamique mitochondriale et mitophagie : cibles thérapeutiques dans les cardiopathies liées à l’instabilité génomique mitochondriale au cours du vieillissement ?

Directeur de thèse : Monsieur Olivier BARIS

RÉSUMÉ

Les maladies cardiovasculaires sont la 1ère cause de mortalité dans monde et l’on observe fréquemment, dans le cœur vieillissant, une mosaïque de quelques cellules dont la fonction mitochondriale est altérée au sein de nombreuses cellules saines, et qui pourrait jouer un rôle dans le vieillissement pathologique du cœur. Cette dysfonction résulte de l’instabilité de l’ADN mitochondrial (ADNmt), qui subit de nombreuses délétions lors du vieillissement. L’étude vise à déterminer l’impact de contrôles qualité mitochondriaux, la dynamique mitochondriale et la mitophagie, sur l’instabilité de cet ADNmt au cours du vieillissement, en les modulants dans le modèle murin K320E-TwinkleMyo, qui présente une accumulation accélérée de délétions de l’ADNmt dans le cœur et les muscles. Nous montrons que les souris K320E-TwinkleMyo présentent une mitophagie exacerbée en condition basale, et que l’haplo-insuffisance en protéine de fusion mitochondriale OPA1 entraine un doublement du taux de cardiomyocytes déficients en activité mitochondriale dans ce modèle, sans altérer le taux de délétions de l’ADNmt, suggérant un rôle protecteur de la fusion mitochondriale qui pourrait se situer au niveau du contrôle des seuils critiques d’hétéroplasmie de l’ADNmt muté. Des traitements pharmacologiques avec deux molécules visant à stimuler la fusion et le renouvellement mitochondrial n’ont cependant pas permis de restaurer un phénotype cardiaque sain chez les souris K320E-TwinkleMyo, impliquant que de nouvelles recherches sont nécessaires pour comprendre ces phénomènes.

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