Soutenance de thèse de Madame Christina SAHYOUN
Le 5 décembre 2024 de 14:00 à 17:00
14h00 | UFR Santé | Département Médecine | 28, rue Roger Amsler | ANGERS
Sujet : Proteomic and pharmacological characterization of Montivipera species venoms: Identification of a novel vasorelaxant peptide from Montivipera bornmuelleri venom
Directeur de thèse : Monsieur Christian LEGROS
RÉSUMÉ
L’hypertension est la principale cause de maladies cardiovasculaires et un facteur majeur de décès prématurés dans le monde. Malgré les traitements disponibles, seulement 21 % des patients parviennent à contrôler leur pression artérielle, ce qui souligne le besoin urgent de nouvelles options thérapeutiques. Dans ce contexte, notre étude vise à identifier et caractériser de nouveaux médicaments antihypertenseurs. En effet, une baisse de la pression artérielle est observée après une morsure de serpent de la famille des Viperidae. Les molécules hypotensives présentes dans leurs venins induisent une vasorelaxation artérielle, réduisant ainsi la résistance vasculaire et la pression artérielle. Les vipères du genre Montivipera, originaires du Proche et Moyen-Orient, ont des venins encore peu étudiés et dont les effets vasorelaxants n’ont pas été explorés. De plus, certaines analyses protéomiques des venins de Montivipera sont incomplètes et leurs résultats varient d’une étude à l’autre.Ainsi, notre étude visait à caractériser pharmacologiquement les effets vasorelaxants des venins de Montivipera via la myographie sur fil. Un autre objectif était d’isoler le(s) composant(s) vasorelaxant(s) du venin de la vipère libanaise, M. bornmuelleri, par fractionnement bio-guidé. Nous avons également cherché à réaliser une analyse protéomique complète des venins suivants de Montivipera en protéomique shotgun : M. bornmuelleri, M. bulgardaghica, M. albizona, M. xanthina et M. raddei. Nos résultats ont montré que les venins de Montivipera induisaient des effets vasorelaxants importants sur les artères mésentériques isolées par différents mécanismes endothéliaux, suggérant la présence de molécules aux modes d’action variés. En utilisant une C18-HPLC, nous avons isolé une PLA2 du venin de M. bornmuelleri par présentant des effets vasorelaxants uniquement par des voies endothéliales. Mb-PLA2 comporte 121 acides aminés avec un poids moléculaire de 13 658,98 Da, déterminé par spectrométrie de masse MALDI-TOF. Nous avons ensuite construit sa structure 3D par modélisation par homologie, révélant une organisation structurale conservée avec d'autres PLA2 du même groupe. Nous avons également montré que l’effet vasorelaxant de Mb-PLA2 impliquait les voies endothéliales NO et EDHF, suggérant que ses activités catalytiques et non catalytiques contribuent aux effets observés.Dans cette étude, nous avons également réalisé une analyse protéomique des venins de Montivipera. Nos résultats complètent les études précédentes, permettant de comparer les protéomes de venins entre ces espèces. Nous avons identifié, dans chaque venin de Montivipera, entre 129 et 179 protéines réparties en 17 à 19 familles, incluant des SVMP, des SVSP, des PLA2 et des svVEGF. Cette étude pose les fondations pour comprendre les manifestations cliniques des envenimations de ces espèces et guide le développement d'anti-venins spécifiques. Elle met aussi en lumière la complexité moléculaire et la diversité de ces venins, offrant des chimiothèques utiles pour la découverte de nouvelles molécules. En conclusion, notre étude a révélé l'hétérogénéité des molécules vasorelaxantes dans les venins de Montivipera. L'isolement de ces molécules pourrait fournir diverses isoformes pour explorer les voies vasorelaxantes. De plus, l'activité spécifique de Mb-PLA2 sur l'endothélium suggère un nouveau mode d'action pour cette classe de molécules, ouvrant la voie à des recherches supplémentaires, notamment l’identification de ses cibles moléculaires, en vue du développement de nouveaux traitements antihypertenseurs.
