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Les infections respiratoires fongiques au cours de la mucoviscidose

Selon un rapport récent de l’Organisation Mondiale de la Santé, les infections respiratoires qui sont des complications fréquentes des broncho-pneumopathies chroniques obstructives, de l’asthme ou encore de la mucoviscidose, constitueront la quatrième cause de mortalité à l’horizon 2030. La gravité des pneumonies communautaires et l'absence de diagnostic étiologique rapide justifient le recours à une politique de soins préjudiciable au malade (traitements empiriques prolongés, coûteux et parfois inappropriés) et à l'écosystème (sélection de souches résistantes dans l'environnement). De plus, ces infections respiratoires conditionnent souvent la qualité de vie des patients. Par ailleurs, la transplantation pulmonaire, qui reste aujourd’hui le traitement ultime des patients atteints de mucoviscidose, est discutée par de nombreux cliniciens en cas de colonisation chronique des voies respiratoires par certains microorganismes, notamment en cas de colonisation fongique, l'éradication des champignons étant souvent difficile compte tenu du nombre limité de molécules antifongiques actuellement disponibles et du caractère souvent résistant de ces microorganismes.

L'amélioration du diagnostic mycologique est donc nécessaire pour détecter le plus tôt possible une colonisation fongique et mettre en place un traitement approprié. De plus, certaines espèces présentant une résistance intrinsèque aux antifongiques, une identification précise de l’espèce en cause est indispensable. La nécessité de nouvelles méthodes d'identification simples et rapides est également renforcée par la description récente, grâce aux techniques moléculaires, d’espèces morphologiquement ou biochimiquement très proches.

Mieux appréhender l’épidémiologie de ces infections demeure aussi une priorité pour notre équipe. Une meilleure connaissance de l’écologie des microorganismes, de leur habitat naturel et de l’influence des activités humaines sur leur habitat et leur transmission, ou encore des modalités d'acquisition et de circulation, devrait permettre de proposer des mesures prophylactiques. Par ailleurs, la prise en charge de ces infections est d'autant plus complexe que le simple isolement, même répété, d’un microorganisme à partir des sécrétions respiratoires peut s’avérer insuffisant pour affirmer la relevance clinique. Seule l’étude génotypique d'isolats multiples (issus du même prélèvement) ou séquentiels (provenant de prélèvements successifs) permet de différencier un portage récurrent mais transitoire, de génotypes toujours différents et donc sans réelles conséquences cliniques, d’une véritable colonisation chronique des voies respiratoires par un génotype unique conservé d’un prélèvement à l’autre.

L'optimisation des schémas thérapeutiques et la recherche de nouvelles molécules antifongiques apparaissent également comme des enjeux essentiels pour ces prochaines années. Dans cette optique, plusieurs stratégies peuvent être envisagées. Certains espoirs sont fondés sur l’amélioration des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des antifongiques actuels, et leur modulation par des thérapeutiques adjuvantes.

Une autre approche consiste en la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques ce qui implique une meilleure connaissance de la biologie des microorganismes en cause, de leur physiologie, mais aussi de leurs mécanismes pathogéniques. A côté des stratégies classiques d’étude des protéines et des gènes impliqués dans des étapes clés du processus infectieux comme l’adhérence aux tissus de l’hôte, l’invasion tissulaire, l'échappement aux systèmes de défense de l'hôte, ou la captation du fer extracellulaire, des approches plus globales peuvent être envisagées grâce au développement des méthodes de séquençage à haut débit ou des méthodes d’étude du transcriptome, du protéome ou du métabolome.

Enfin, dans toutes les études actuelles, les microorganismes sont envisagés isolément. Il importe donc de replacer les agents infectieux dans l’environnement qu’ils rencontrent dans les voies respiratoires. En effet, dans les voies respiratoires, les champignons se retrouvent en présence d’autres agents infectieux avec lesquels ils peuvent interagir, mais ils sont également confrontés à un microenvironnement très particulier sur le plan physico-chimique qui peut influencer l'expression de gènes impliqués dans le pouvoir pathogène.

C’est ainsi que les travaux que nous menons au sein de l'équipe Infections Fongiques Respiratoires ont pour objectif général l'amélioration de la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose. Plus précisément, notre unité œuvre actuellement à la fois dans :

(i) l’amélioration des connaissances sur l’épidémiologie des infections respiratoires fongiques au cours de la mucoviscidose;

(ii) le développement de méthodes de diagnostic rapides et fiables permettant une détection précoce des agents de ces infections et une différenciation entre un simple portage occasionnel et une véritable colonisation chronique, voire une infection ou une sensibilisation;

(iii) et la recherche de nouveaux schémas thérapeutiques et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques par l’étude de la physiologie et des mécanismes pathogéniques des microorganismes en cause, avec une attention particulière pour les espèces Scedosporium apiospermum et Pneumocystis jirovecii .

Savoir-faire

Equipements principaux et/ou particuliers

• Biochimie des protéines (purification de protéines, production de protéines recombinantes, tests enzymatiques…)
• Biologie moléculaire (PCR diagnostique, génétique fongique, transgénèse)
• Test d’activité antifongique
• Diagnostic mycologique

Partenariats

Partenariats institutionnels

• Sur Angers :

• Substances d'Origine Naturelle et Analogues Structuraux, SONAS (EA 921 ; Pr. Pascal Richomme)
• Institut de Recherche en Horticulture et Semences (IRHS) - équipes FungiSem (Pr. Philippe Simoneau, Dr. Thomas Guillemette), EcoFun (Pr. Bruno Le Cam) et BioInfo (Dr. Jean-Pierre Renou)
• UMR 6554Littoral, Environnement, Télédétection, Géomatique (Dr. David Landry)
• Laboratoire en sûreté de fonctionnement qualité et organisation (Pr. Abdessamad Kobi)
• Equipe 7 du Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA, Inserm 892 - CNRS 6299 ; Dr. Yves Delneste)
• Micro et Nanomédecines Biomimétiques, MINT (Inserm 1066 ; Pr. Patrick Saulnier)
• Cliniciens du CRCM mixte Adultes et Enfants Angers-Le Mans (Dr. Françoise Troussier)

• Sur Brest :

• CRCM de Roscoff-Perharidy (Dr. Gilles Rault) et CNR Maladies rares-Mucoviscidose Roscoff-Nantes (Drs. Gilles Rault et Alain Haloun)
• Unité INSERM 1078 Génétique, Génomique Fonctionnelle et Biotechnologie et Laboratoire de cytogénique et d’histocompatibilité du CHU de Brest (plateau de biologie moléculaire, Pr. Claude Férec)
• EA 2216 Immunologie, Pathologie et Immunothérapie, et service de néphrologie et greffes rénales du CHU de Brest (Pr.Yann Le Meur; dir. Jacques Olivier Pers)
• EA 3878 GETBO (Groupe d'Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale) et Service de Pneumologie du CHU de Brest (Pr. Francis Couturaud)

• Sur la région Pays de Loire :

• Institut des Matériaux de Nantes (IMN ; Dr. Stéphane Cuénot)
• Institut des Molécules et des Matériaux du Mans (IMMM ; Dr. Jean-François Bardeau)
• Laboratoire de Parasitologie-Mycologie de l'Ecole Vétérinaire de Nantes (ONIRIS ; Pr. Patrick Bourdeau)

•  Au niveau national :

• Unité des Aspergillus, Institut Pasteur, Paris (Pr. Jean-Paul Latgé)
• Centre de Recherche sur les MAcromolécules Végétales (CERMAV), Grenoble (Dr. Annabelle Varrot)
• Laboratoire de Parasitologie-Mycologie, Université de Bordeaux II (Dr. Laurence Delhaès)
• Mycologues et cliniciens des centres hospitaliers membres du réseau ECMM/ISHAM Fungal respiratory infections in Cystic Fibrosis (Fri-CF)
• Biomolécules et Biotechnologies Végétales (EA 2106), Université de Tours (Pr. Nathalie Giglioli-Guivarc’h,)
• UMR INSERM U 1085 (Institut de Recherche en Santé, Environnement, Travail), Université de Rennes 1, et Laboratoire de Parasitologie-Mycologie du CHU de Rennes (Pr. Jean-Pierre Gangneux et Pr. Florence Robert-Gangneux) (PHRC inter-régional PneumoQuant)
• PERITOX-INERIS, Périnatalité et Risques Toxiques, UMI_01 Unité mixte Université d'Amiens et INERIS (Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques, (Dir. Véronique Bach, Pr. Anne Totet)

• Au niveau international :

• Dr. Christopher Thornton (Exeter, Royaume-Uni)
• Pr. Monzer Hamze, Centre AZM de recherche en microbiologie, Université libanaise de Tripoli (Liban)
• Pr. Wieland Meyer, Université de Sydney (Australie)
• Mycologues et Cliniciens membres du réseau ECMM/IHAM Fungal respiratory infections in Cystic Fibrosis (Fri-CF)
• Dr Enrique Calderon, Institut de Biomédecine, Séville (Espagne)
• Dr Sergio Vargas, Institut des Sciences Siomédicales, Faculté de Médecine, Santiago (Chili). Projet CAPRI-PC.

Contacts

Adresse postale

IFR - Université d'Angers, Institut de Biologie en Santé - PBH-IRISCHU - 4, Rue Larrey, 49933 Angers Cedex 9

Responsable(s)

nicolas.papon @ univ-angers.fr (nicolas.papon @ univ-angers.fr)

Contacts

• Nicolas PAPON | Directeur

Tel : 02 44 68 83 61 | nicolas.papon @ univ-angers.fr (nicolas.papon @ univ-angers.fr)

• Gilles NEVEZ | Directeur adjoint

Tel : 02 98 01 83 82 | gilles.nevez @ univ-brest.fr (gilles.nevez @ univ-brest.fr)