Un métabolite pour contrer la mort cellulaire

Le programme ANR SurvAc, dirigé par Pascale Jeannin et Dominique Couez, se concentre sur un métabolite naturellement produit par l'organisme humain et capable de protéger les cellules contre les effets délétères d'un stress métabolique et inflammatoire. Ces recherches pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies dans des pathologies associées à une mort cellulaire massive. 

Au sein de l’équipe Immunité innée et cancer, Pascale Jeannin, Simon Blanchard, ingénieur de recherche CHU, Dominique Couez, et Raffaella Soleti, ingénieure de recherche Inserm, sont mobilisés sur ce projet.Dans une précédente étude, Pascale Jeannin et Dominique Couez, respectivement professeures en immunologie et membres de l’équipe Immunité Innée et Cancer du Centre de recherche en cancérologie et immunologie intégrée Nantes-Angers (CRCI²NA), ont montré qu’un métabolite naturel était capable de contrer les effets délétères d’un excès d’acide lactique sur le fonctionnement cellulaire. « Nous avons montré, résume Pascale Jeannin, enseignante-chercheuse à la Faculté de santé et praticien hospitalier, que ce métabolite permet aux mitochondries, centrales énergétiques des cellules, de fonctionner en cas de stress acide ».

Dans le cadre du projet de recherche « SurvAC » soutenu par l’Agence nationale de la recherche (387 000 € pour 36 mois), les deux chercheuses poursuivent l’analyse du potentiel cytoprotecteur de ce métabolite. « L’objectif, explique Dominique Couez, professeure à la Faculté des sciences, est de démontrer que ce métabolite pourrait être utile dans des maladies causant d’importants dysfonctionnements mitochondriaux et une mort cellulaire massive ».

Un des axes du projet évalue l’impact de ce métabolite sur les cellules mononucléées du sang de patients en état de choc septique, une pathologie associant acidose lactique et dysfonction mitochondriale, entraînant la mort des cellules et des défaillances d’organes. Le professeur Pierre Asfar, du service de Médecine intensive et réanimation du CHU d’Angers, est associé à ce projet. Les premières observations montrent que ce métabolite améliore, in vitro, la respiration et le métabolisme énergétique des cellules de patients.

Protection

De façon plus générale, ce métabolite augmente la résistance des cellules à différents stress menant à la mort cellulaire. « Lorsque les cellules consomment ce métabolite, elles ont un fonctionnement mitochondrial très efficace, confie Pascale Jeannin. On constate une augmentation de leur capacité à maîtriser les radicaux libres qui endommagent les cellules. Celles-ci présentent ainsi une plus grande résistance à différents types de stress ».

Le programme SurvAC vise à étendre ces observations à différents types cellulaires et à identifier les mécanismes expliquant comment la métabolisation de cette molécule contrôle la survie et la fonction des cellules : reprogrammation métabolique, modifications épigénétiques, modulation des potentiels réducteurs et antioxydants. Pour envisager les différents aspects, le duo de chercheuses collaborent avec l’équipe Mitolab, spécialiste des mitochondries, et Guillaume Tcherkez, expert en métabolismes végétaux et fluxomique à l’Institut de recherche en horticulture et semences (IRHS).

« La force de cette molécule naturelle est de pouvoir être consommée sans énergie par des cellules en état de stress, répondant à leurs besoins énergétiques et de biosynthèse tout en augmentant leur capacité à résister aux stress ».

Si ces travaux sont concluants, ils pourraient offrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour des pathologies associées à une mort cellulaire massive, telles que les maladies neurodégénératives ou les lésions d’ischémie-reperfusion (infarctus du myocarde, AVC).